Обявявайки се за наследник на персийските царе, Александър изостря тежкия конфликт с македонската аристокрация, която е против подражаването на източните обичаи от него. Започват доноси за заговори, в резултат на което убива своя най-добър военачалник, Парменион. През пролетта на 329 пр. Хр. Александър се прехвърлил през планината Хиндукуш и пристъпил към завоюването на Бактрия и Согдиана, най-силните и независими източни сатрапии. В Бактрия е заловен, а в Екбатана убит Бес, който преди това се провъзгласил за нов цар под името Артаксеркс IV като продължител на династията на Ахеменидите.

През 327 г. пр. Хр. Македонският цар използва междуособиците в Индия и продължава завоеванията, по-късно, изтощената от походи войска се разбунтува и той е принуден да се върне до Месопотамия. През 323 пр. Хр., Александър пристига във Вавилон. Разположен приблизително в центъра на неговата империя, той решава там да бъде неговата столица. През лятото на същата година по време на пир Александър се почувства зле и след няколко дни умира на 33 годишна възраст. Причината за смъртта му и до днес остава загадка. Множество са изказаните хипотези: от треска и малария, до отравяне и убийство. Отговор, все още няма.

Както всяка друга политическа формация, крепяща се на силата на личността и оръжието и “Империята на Александър Велики” започва да се разпада веднага след неговата смърт: борбите на диадохите (неговите пълководци) и епигоните (техните потомци) продължават повече от 40 години. И все пак устремът, стратегическият гений и харизма на Александър оставят толкова дълбок отпечатък в човешката история, че и до днес името му е символ на силата на човешката воля и решителност за осъществяването и на най-дръзките си идеи.